Prognostic indicators for dogs with dilated cardiomyopathy

Prognostische Indikatoren für Hunde mit dilatativer Kardiomyopathie

Michele Borgarelli, Roberto A. Santili, David Chiavegato, Gino D’Agnolo, Renato Zanatta,
 Alessandro Mannelli and Alberto Tarducci

erschienen in:J Vet Intern Med 2006;20:104-110.

Das Ziel dieser Studie war es, den prognostischen Wert folgender Variablen bei Hunden mit dilatativer Kardiomyopathie zu prüfen: variable Klinik, EKG, Echokardiographie und Doppler-Echokardiographie. Der Zusammenhang zwischen Überleben und 11 ausgewählten Variablen wurde bei insgesamt 63 Hunden evaluiert. Die Variablen der Studie waren Alter zum Zeitpunkt der Diagnose, Klassifizierung der Herzinsuffizienz, Dyspnoe, Ascites, Vorhofflimmern, Auswurfleistung, E-Point to septal separation (EPSS), enddiastolischer Volumenindex, endsystolischer Volumenindex (ESV-I) und restriktiver oder nicht restriktiver transmitraler Fluss (TMF). Die mediane Überlebenszeit betrug 671 Tage. Die Überlebenskurven zeigten, dass die Schwere der Herzinsuffizienz, eine Ascites, ein ESV-I größer als 140 mL/m², eine geringere Auswurfleistung als 25% und ein mitraler Rückfluss signifikante negative Korrelationen zur Überlebenszeit hatten. 39 Hunde mit Sinusrhythmus und Vorhofflimmern zeigten adäquaten mitralen Rückfluss. Bei diesen Hunden war das Bild des restriktiven transmitralen Rückflusses der wichtigste negative prognostische Faktor.

DCM ist eine kardiale Muskelerkrankung unbekannten Ursprungs, charakterisiert durch eine Erweiterung der Herzkammern und einer systolischen Dysfunktion. Die Diagnose der DCM basiert auf der Identifikation der myokardialen Dysfunktion und dem Ausschluss anderer erworbener oder angeborener Herzerkrankungen. Obwohl es eine lange asymptomatische Phase gibt, führt die Erkrankung eventuell zu einem Herzversagen, wenn die Entwicklung nicht schon vorher durch den plötzlichen Herztod unterbrochen wird. Die Echokardiographie ist das standardmäßig angewandte bildgebende Verfahren zur Diagnostik sowohl der präklinischen als auch der symptomatischen DCM. Typische Ergebnisse der Untersuchung sind eine endsystolische Vergrößerung der linken Kammer (ESD) und eine enddiastolische Vergrößerung (EDD) sowie eine vergrößerte E-point to septal separation (EPSS). Obwohl der M-Mode und der B-Mode die verlässlichsten Parameter für die Diagnose einer DCM sind, korrelieren sie nur wenig mit klinischen Anzeichen, dem Leistungsvermögen und der Lebenserwartung.
Menschen mit einer DCM zeigten unnormale diastolische und systolische Herzfunktionen, wobei die diastolischen Abweichungen die größere Rolle bei der Ausprägung von Symptomen spielen. Der restriktive TMF ist die häufigste gemeinsame Variable bei Patienten mit DCM. Er ist charakterisiert durch eine kurze isovolumetrische Entspannungsphase, einer schnellen Füllungsphase in der frühen Diastole (E-Welle) mit einer hohen E-Welle und einer kurzen E-wave declaration time(Edt) sowie einer minimalen Füllung während der arteriellen Systole. Der nicht restriktive TMF hingegen ist charakterisiert durch eine niedrigere E-Welle, eine höhere A-Welle, ein niedrigeres A/E-Verhältnis und eine längere Edt als im restriktiven TMF. Der restriktive TMF korreliert mit einem hohen Füllungsdruck und einer schlechten Prognose beim Menschen. Eine kürzere Verzögerungszeit scheint ein stark unabhängiges Anzeichen für eine schlechte Prognose bei symptomatischen oder asymptomatischen Patienten mit einer Linksherzdysfunktion, sogar mit Vorhofflimmern zu sein.
Materialien und Methoden
Die Studie basiert auf Untersuchungen, durchgeführt in 4 verschiedenen Herzzentren in Italien von 1998-2003. Dabei wurde bei 76 Hunden eine DCM diagnostiziert. Alle Hunde wurden weiterhin kardiologisch betreut, um das Auftreten klinischer Symptome bei einer kardiovaskulären Funktionsstörung zu erfassen. Die Studie endete mit dem 31. Dezember 2003.
Kriterien für die Studienteilnahme waren die Bestätigung eines linksventrikulären systolischen M-Mode Ausmaßes, das 95% des Vertrauensintervalls übersteigt oder außerhalb anderer etablierter Referenzwerte liegt, eine M-Mode fraktionelle Verkürzungszeit von weniger als 20% und eine linksventrikuläre Auswurfleistung von weniger als 40% . Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten Hunde mindestens 2 dieser Kriterien erfüllen. Ausschlusskriterien waren Hypertension (systolischer Blutdruck von mehr als 180 mmHg), angeborene Herzerkrankungen und andere erworbene Herz-Kreislauferkrankungen.
Klinische Daten
Die erfassten Daten beinhalteten das Vorhandensein oder Fehlen eines Herzgeräusches, einen Galopprhythmus, Dyspnoe, Lungenödeme oder Pleuraergüsse, diagnostiziert durch Thoraxröntgen und einer mittels Ultraschalluntersuchung festgestellten Ascites. Bei jedem Hund wurde die Herzinsuffizienz gemäß dem International Small Animal Cardiac Health Council (ISACHC) klassifiziert.
EKG’s
Die EKG’s wurden mit einem Standard-EKG aufgezeichnet, mit einem 2 Minuten-Streifen analysiert und bei allen Hunden in rechter Seitenlage durchgeführt. Folgende Abweichungen wurden erfasst: Supraventrikuläre Extrasystolen (SVB), Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen (VPC) und Episoden ventrikulärer Tachykardie.
EKG und EKG-Messungen
Alle Hunde durchliefen eine komplette EKG-Aufzeichnung, einschließlich transthorakalem, zweidimensionalem, M-Mode, spektralem und Farbdoppler-EKG. M-Mode Messungen beinhalteten end-diastolic dimension (EDD) und end-systolic dimension (ESD). Der TMF wurde anhand des apikalen Vierkammerblickes mit dem Volumen zwischen den Mitralklappenspitzen gemessen. Die Mitralinsuffizienz wurde mit dem Farbdoppler, betrachtet von der rechten parasternalen Längsachse erfasst und als mild, moderat oder schwer eingestuft. Hunde, die aufgrund ihres Herzfehlers eingeschläfert werden mussten, wurden unter der Kategorie Herztod gelistet. Plötzlicher Herztod wurde ebenfalls zu den kardial bedingten Todesfällen gezählt, falls keine andere Todesursache ermittelt werden konnte.
Ergebnisse
76 Hunde aus 17 Rassen erfüllten die diagnostischen Kriterien für eine DCM während der Studie. 13 Hunde wurden aufgrund unvollständiger Befunde(n=4), systemischer Hypertension(n=4), Hypothyreoidismus (n=3) oder Mitralklappenerkrankung mit schwerer Mitralinsuffizienz (n=3) aus der Studie herausgenommen. Die Deutsche Dogge war die am meisten vertretene Rasse (46%), gefolgt von Bernhardiner und Neufundländer (je 10%), Dobermann (8%), Neapolitan Mastiff (5%), Rottweiler und Bordeaux-Doggen (je 3%), Boxer, Leonberger, Labrador, Collie, Dalmatiner, Englischer Cocker Spaniel, Deutscher Schäferhund, Greyhound, Irischer Wolfshund und Mischlingen (je 2%). 90% der Hunde waren männlich, das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Diagnose war 5 Jahre.
Alle Hunde mit ISACHC Klasse 2 und 3 HF wurden mit einem Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor, Furosemid und Digoxin behandelt, während 25 Hunde außerdem Spironolacton und 10 Hunde noch Diltiazem bekamen. Alle Hunde mit ISACHC Klasse 1 HF wurden nicht behandelt, außer einer, welcher Enalapril bekam. Das Behandlungsmanagement wurde nicht in die Analyse mit einbezogen. 57 Hunde (90%) waren männlich und 6 (10%) weiblich. 48 Hunde (76%) hatten ein Herzgeräusch, 16 (25%) einen Galopp-Rhythmus, 17 (27%) Ascites und 38 (60%) Dyspnoe. In Bezug auf die Schwere der Herzinsuffizienz hatten 8 Hunde (12%) Klasse 1 HF, 16 (25%) Klasse 2 HF und 39 (62%) hatten Klasse 3 HF. Das EKG zeigte SVB in 2 (3%), VPC in 8 und ventrikuläre Tachykardie bei 3 Hunden (5%). Thoraxröntgen zeigte ein Lungenödem bei 50 (79%) und Pleuralerguss bei 6 Hunden (10%). Die durchschnittliche M-Mode FS war 16,4%(7,7%), während die durchschnittliche B-Mode Messung für EF 27,7% (13,4%) betrug. Alle Hunde hatten einen hypokinetischen linken Ventrikel. 42 Hunde (66,6%) hatten eine Vorhofvergrößerung, definiert mit einem LA/AO-Verhältnis von mehr als 1.5². Durchschnittliche EDV-I und ESV-I waren 220 (73) und 150 (57) mL/m². 17 Hunde hatten eine FS von mehr als 20%, aber alle diese Hunde hatten eine EF von weniger als 40% und eine erhöhte ESV-I. Adäquate TMF Profile wurden bei 39 Hunden beobachtet. Von diesen Hunden hatten 22 einen Sinusrhythmus und 17 hatten AF. Die durchschnittlichen Geschwindigkeitsspitzen der E-Welle (n=39) und der A-Welle (n=22) betrugen 1.93 (o.73) und 0.57 (0.22) m/s. Das Bild einer restriktiven links ventrikulären Füllung wurde bei 28 von 39 Hunden (72%), bei denen der TMF erworben war beobachtet und der nicht restriktive wurde bei 11 (28%) von 39 Hunden gefunden. 11 Hunde (17,5%) zeigten keine Mitralinsuffizienz im Farbdoppler, während 52 (82,5%) eine milde MI zeigten.
Insgesamt starben 25 Hunde (39,7%) herzbedingt. Von diesen wurden 2 Hunde (3,2%) wegen ihres refraktären Herzfehlers eingeschläfert und 15 Hunden (23,8%) verstarben am Sekundentod. 2 Hunde (3,2%) wurden aufgrund anderer Erkrankungen eingeschläfert (einer hatte eine Nierenerkrankung und einer das Wobbler-Syndrom). 32 Hunde (50,8%) waren am Ende der Studie noch am Leben. Die Überlebenszeit reichte von 2 bis 1108 Tage. Die mediane Überlebenszeit betrug 671 Tage. Die mediane Überlebenszeit für Hunde mit Ascites betrug 114 Tage, wobei mehr als 50% der Hunde am Ende der Studie noch am Leben war.
Die mediane Überlebenszeit bei Hunden mit einer Auswurfleistung von weniger als 25% betrug 365 Tage, was signifikant kürzer war verglichen mit Hunden mit einer verringerten Auswurfleistung von 25% oder mehr.
Insgesamt war ein restriktiver TMF der wichtigste negative prognostische Indikator. Nur ein Hund aus der Gruppe der nicht restriktiven TMF starb während der Studie. Zwischen beiden Gruppen wurde kein Altersunterschied festgestellt, wohingegen aber Hunde mit einer restriktiven TMF eine signifikant höhere Herzfrequenz und verminderten Blutdruck zeigten.
Diskussion
DCM ist die häufigste erworbene Myokarderkrankung bei Hunden. Beim Menschen sind die Indikatoren, die eine schlechte Prognose versprechen bei Patienten mit einer linksventrikulären Dysfunktion und kongestiven Herzversagen, das Alter, die Ätiologie, die linksventrikuläre EF, die Funktionsklasse, das Leistungsvermögen, arterielle Hypertension, eine erhöhte Konzentration an Noradrenalin im Plasma und eine Hyponatriämie. Bei Hunden mit DCM wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um mit Lungenödem, Pleuralerguss, dem Alter, Dyspnoe, Ascites, AF und bilaterale HF die prognostischen Indikatoren zu charakterisieren, die am besten die unabhängigen Parameter, verbunden mit einer signifikant kürzeren Überlebenszeit repräsentieren. Trotzdem zeigte die Analyse, dass Ascites keinen Effekt auf das Überleben bei Hunden mit einer restriktiven Form hatte.
Die in dieser Studie bei Hunden beobachtete mittlere Überlebenszeit war mit 671 Tagen länger als in anderen Studien. Eine Erklärung dafür dürfte sein, dass asymptomatische Hunde und Hunde mit einer milden Symptomatik mit einbezogen wurden. Eine andere Möglichkeit ist, dass sich diese Population von Hunden von denen vorheriger unterscheidet. Da DCM als eine familiäre Erkrankung mit rasseabhängiger Variation bezeichnet werden kann, könnte diese andere Population die Ergebnisse beeinflusst haben. Die Einteilung in Klassen hinsichtlich der Insuffizienz wird in der Humanmedizin als prognostischer Indikator aufgeführt, was die Ergebnisse bei Hunden bestätigen, da kein Hund mit einer Klasse 1 Erkrankung während der Studie verstarb, wohingegen Hunde der Klassen 2 und 3 eindeutig schlechtere Prognosen hatten. Obwohl die Diagnose von sowohl präsymptomatischer als auch symptomatischer DCM hauptsächlich auf der Feststellung einer verminderten myokardialen systolischen Funktion, so wie einer verminderten FS und einer erhöhten EPSS mittels EKG basiert, wurde kein langanhaltender Einfluss dieser Parameter in dieser Studie festgestellt. Diese Erkenntnisse stimmen mit denen anderer Studien bei Mensch und Hund überein. Die Auswurfleistung (EF) zeigte sich als entscheidender Faktor für die Überlebenszeit in dieser Studie. Patienten mit DCM haben oft nicht nur eine generalisierte systolische Dysfunktion, sondern auch einen dyskinetischen Ventrikel. Eine Mitralinsuffizienz begünstigt ein fractional shortening (FS) durch eine verstärkte Beweglichkeit des Septums. Zudem dürfte die Auswurfleistung, ermittelt durch B-Mode Ultraschall, einen genaueren Indikator für die allgemeine Myokardfunktion, verglichen mit der FS des Herzens darstellen. Tatsächlich hatten alle 17 Hunde, die mit einer FS von mehr als 20% vorgestellt wurden, eine Auswurfleistung von weniger als 40% und eine ESV-I von mehr als 60 mL/m², was wiederum das Vorhandensein einer systolischen Dysfunktion anzeigt. Ein ESV-I von mehr als 140 mL/m² scheint ebenfalls Einfluss auf das Überleben der Patienten zu haben. Dieser Parameter wird für einen besseren Indikator, bezogen auf die systolische Funktion gehalten, da er ausschließlich von der Nachlast abhängig ist. Untersuchungen zur Abhängigkeit verschiedener Variablen ergaben einen Einfluss der TMF auf ESV-I, EF und die Klassifizierung des Herzversagens, was wiederum die Tatsache bestätigt, dass bei Hunden mit einem TMF, die restriktive Form den wichtigsten negativen prognostischen Indikator darstellt. Diese Ergebnisse korrelieren mit Studien bei Menschen mit DCM, bei denen ein Zusammenhang des TMF mit einem hohen Lungendruck und einer herabgesetzten Konformität des Myokards bei Patienten mit einer systolischen Dysfunktion besteht und eine schwere diastolische Dysfunktion wiederspiegelt. Diese Daten verdeutlichen, dass die diastolische Dysfunktion eine entscheidende Rolle bei der Prognose kardial bedingter Mortalität, nicht nur bei Menschen sondern auch bei Hunden mit DCM spielt. In dieser Studie beobachteten wir bei Hunden mit Vorhofflimmern das Vorhandensein sowohl einer restriktiven als auch einer nicht restriktiven Form der Herzfüllung, basierend auf einer verkürzten Edt. Wenn bei einer DCM der Füllungsdruck steigt, führt die herabgesetzte Spannung des Ventrikels zu einer schnelleren Steigerung des diastolischen Drucks mit einem schnelleren Ausgleich des Drucks im linken Vorhof und der linken Kammer mit der Folge des schnellen Endes des TMF und einer kurzen Edt. Die Häufigkeit der restriktiven TMF-Form bei Patienten mit ISACHC Klasse 1 HF kann als überraschend bezeichnet werden. Dennoch ist die DCM eine progressive Erkrankung und Veränderungen des TMF spiegeln Veränderungen der diastolischen Funktion wieder. Diese Veränderungen können vor einer klinischen Manifestation auftreten.
Vorhofflimmern wurde als negativer prognostischer Faktor in einer Dobermannstudie deklariert. In dieser Studie gab es eine Tendenz für eine längere Überlebenszeit von Dobermännern ohne Vorhofflimmern, obwohl der Unterschied mit 5% nicht sehr eindeutig war. Tatsächlich waren 63% der Hunde ohne Vorhofflimmern am Ende des Beobachtungszeitraumes am Leben, verglichen mit nur 30% der Hunde mit Vorhofflimmern. Es konnte festgestellt werden, dass Vorhofflimmern aber keinen Effekt auf das Überleben von Hunden mit der restriktiven Form hat. Ein irregulärer und schneller Herzschlag, verbunden mit Vorhofflimmern dürften einen nachteiligen Einfluss auf die Herzfunktion fördern, den Herzauswurf herabsetzen und den Lungendruck erhöhen.
Mögliche Einschränkungen dieser Studie werden dadurch verursacht, den Einfluss anderer Erkrankungen nicht sicher ausschließen zu können. Obwohl empfohlene Kriterien in dieser Studie für die Diagnose angewandt wurden, ist es dennoch möglich, dass andere undefinierte systemische oder metabolische Bedingungen die Myokardfunktion beeinflusst und die Entwicklung von Arrhythmien bei einigen Hunden gefördert haben. Ferner ist es möglich, dass Hunde mit einem bereits vorhandenen Vorhofflimmern in die Studie mit einbezogen wurden. Es ist bekannt, dass Hunde mit chronischem Vorhofflimmern systolische Dysfunktionen und eine Herzinsuffizienz entwickeln können und es sehr schwierig ist, diese Hunde von solchen mit einer primären DCM zu unterscheiden.
Eine andere mögliche Einschränkung betrifft die Evaluierung des TMF. TMF kann durch mehrere Faktoren wie das Alter, die Herzfrequenz, den systolischen Blutdruck, die Füllungsbedingung, den Grad der Mitralinsuffizienz und die Position des Doppler Volumens bei Leuten mit steigendem Alter, steigender Edt und gesunkenem E/A- Verhältnis verursacht werden. Dennoch konnten in dieser Studie keine Unterschiede bezüglich des Alters bei Hunden mit restriktiver, verglichen mit denen der nicht restriktiven Form gefunden werden. Hunde mit der restriktiven Form hatten eine erhöhte Herzfrequenz verglichen mit denen der nicht restriktiven Form. Daher ist es unwahrscheinlich, dass dies die Ergebnisse hätte beeinflussen können.
Zudem war der systolische Blutdruck in der restriktiven Gruppe signifikant niedriger. Ein früheres experimentelles Modell bei Hunden hatte gezeigt, dass der Blutdruck geringe Effekte auf den transmitralen Fluss hat. Schwere Mitralinsuffizienz erhöhte die E-Wellen Geschwindigkeit und das E/A-Verhältnis. Allerdings zeigten alle Hunde nur eine milde Mitralinsuffizienz. Schließlich können die Füllungsbedingungen beachtliche Veränderung des TMF bewirken. Eine Steigerung der Vorlast steigerte die E-Wellen Geschwindigkeit und das E/A-Verhältnis und senkte die Edt, wohingegen eine Steigerung der Nachlast die Relaxationsphase verlängern und die E-Wellen Geschwindigkeit sowie das E/A-Verhältnis vermindern dürfte. Alle Hunde zeigten normalen Blutdruck und milde Mitralinsuffizienz. Es ist möglich, dass andere Faktoren wie die Therapie mit Diuretika die Füllungsbedingungen beeinflusst haben. Diuretika, welche die Vorlast senken, können ebenso die E-Wellen Geschwindigkeit und das E/A-Verhältnis senken. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass dieser Faktor die Ergebnisse der Studie beeinflusste, da alle Hunde mit einer restriktiven Form Diuretika bekamen. Andere Therapeutika wie Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor, Spironolactone und Diltiazem, die auf die Vorlast, die Nachlast, den Ventrikel und die Herzfrequenz wirken, können den TMF und die Überlebenszeit beeinflussen. Zum Beispiel bekamen 25 Hunde in dieser Studie Spironolactone, ein Medikament, das einen großen Einfluss auf das Überleben bei Menschen zu haben schien. Dennoch war es nicht das Ziel dieser Studie den Einfluss solcher Medikamente auf die Überlebenszeit zu erfassen, da die Hunde unter laufender Therapie verschiedene Medikamente in verschiedenen Dosierungen erhielten. Um letztlich den Einfluss des Doppler Volumens zu minimieren, wurde es an den Mitralklappenspitzen positioniert.
Die restriktive Form des TMF scheint einen nützlichen prognostischen Indikator sowohl bei Patienten mit Vorhofflimmern als auch bei Hunden mit DCM darzustellen. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen die vorherigen Studien am Menschen. Ferner sind die Klasseneinteilung bei Herzinsuffizienzen,  die ESV-I und die Auswurfleistung nützliche Indikatoren bei einem TMF.
Da einige Studien gezeigt haben, dass bei Patienten mit chronischen Herzversagen Veränderungen des TMF nach optimierter Langzeittherapie verbunden sind mit Veränderungen bezüglich der Prognose und wichtige Informationen liefern, sollte in Zukunft der extensivere Gebrauch von Parametern der Doppler-Sonographie zur Datenerfassung eingeführt werden. Der Vorteil liegt darin, dass durch diese wichtige Informationen für das Management von Hunden mit DCM gewonnen werden können.

Zusammenfassung: Christopher Sommer und Gerhard Wess